Copanlisib和利妥昔單抗聯用療法顯著延長複發性惰性非霍奇金淋巴瘤患者的無進展生存期

2021年美國癌症研究協會（AACR）年會發布CHRONOS-3研究最新結果

 

  • 與利妥昔單抗+安慰劑相比，copanlisib是首個也是唯一一個在複發性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者中聯合利妥昔單抗表現出廣泛且優越療效的PI3K抑制劑
  • ŸIII期臨床試驗CHRONOS-3顯示，copanlisib和利妥昔單抗聯用可使iNHL患者的疾病進展或死亡風險降低48%
  • Ÿ在所有預先指定的iNHL亞型中均觀察到疾病進展或死亡的風險大幅降低
  • ŸCopanlisib和利妥昔單抗聯合療法的不良事件（AE）特征是可控的，并且與先前關于copanlisib和利妥昔單抗用作單藥療法的數據基本一緻
  • Ÿ拜耳正在與世界各地的監管部門讨論來自CHRONOS-3的數據

 

III期随機、雙盲、安慰劑對照研究CHRONOS-3的結果表明，copanlisib——唯一的泛I類磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑和利妥昔單抗聯合療法可使複發性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者在無進展生存期（PFS）方面獲益。與安慰劑+利妥昔單抗相比，copanlisib和利妥昔單抗聯合療法使患者的疾病進展或死亡風險降低了48%（HR=0.52，p=0.000002），并改善了無進展生存期（中位PFS：21.5個月 vs. 13.8個月）。在所有預先指定的iNHL亞型中均觀察到疾病進展或死亡的風險大幅降低，所涉亞型包括濾泡性淋巴瘤（FL；HR=0.580）、邊緣區淋巴瘤（MZL；HR=0.475）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL；HR=0.243）和淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症（LPL/WM；HR=0.443）。聯合療法的不良事件（AE）特征與先前發表的聯合用藥單個成分的數據基本一緻，未發現新的安全信号。該數據将于4月10日在線上召開的2021年美國癌症研究協會年會的臨床試驗全體大會上發表，并同時發表于國際醫學期刊《柳葉刀腫瘤學》。

 

得益于加速審批通道，copanlisib已在美國獲批爲單藥療法，用于治療至少接受過兩次系統治療的複發性濾泡性淋巴瘤（FL）的成年患者。該适應症的持續批準取決于确證性研究中對臨床獲益的驗證和描述。

 

意大利博洛尼亞大學血液學和醫學腫瘤學研究所的Pier Luigi Zinzani博士指出：“CHRONOS-3研究的數據标志着iNHL治療模式獲得了翹首以盼的進步。Copanlisib和利妥昔單抗聯合療法顯著降低死亡風險，這是解決複發患者未滿足需求的關鍵。”

 

拜耳腫瘤開發負責人兼高級副總裁Scott Z. Fields博士指出：“與利妥昔單抗+安慰劑相比，copanlisib是首個與利妥昔單抗聯用，對複發性iNHL患者所有預先指定的亞型都顯示出廣泛和優越的療效并具有可控安全性的PI3K抑制劑。除了在CHRONOS-3研究中觀察到的優越療效外，與現有口服PI3K抑制劑相關的治療限制性副作用，如重度胃腸道毒性和免疫介導的事件，在copanlisib和利妥昔單抗聯用時并不常見。拜耳緻力于将患者的需求放在首位，并提供創新的治療方案，這些數據突出了copanlisib和利妥昔單抗作爲治療這些患者的新策略的潛力，我們期待着推進監管讨論。”

 

AACR年會上将公布的其他CHRONOS-3研究數據

除PFS主要終點外，還将公布次要終點總緩解率（ORR）和完全緩解率（CRR）的數據。Copanlisib和利妥昔單抗聯合療法的ORR爲80.8%，其中33.9%的患者病情實現完全緩解（CR）。而利妥昔單抗+安慰劑的ORR爲47.7%，完全緩解（CR）的患者占14.6%。

 

在納入試驗的複發性iNHL患者中，60%患有FL、20.7%患有MZL、10.9%患有SLL、8.3%患有LPL/WM。于AACR年會上公布并發表于《柳葉刀腫瘤學》的進一步亞型分析表明，copanlisib和利妥昔單抗聯合療法可顯著改善所有預先指定的iNHL亞型的臨床反應。與利妥昔單抗單藥療法相比，接受copanlisib和利妥昔單抗聯合療法的患者也顯示出早期和持久的臨床獲益。

 

在接受copanlisib和利妥昔單抗聯合治療的非霍奇金淋巴瘤患者中，觀察到發生率超過20%的所有等級的治療中出現的不良事件（TEAE）包括：高血糖症（69.4%）和高血壓（49.2%）[兩者均與注射相關，爲一過性且可控制]，以及腹瀉（33.6%）、中性粒細胞減少症（20.8%）、惡心（22.5%）和發熱（20.5%）。對于copanlisib+利妥昔單抗和利妥昔單抗+安慰劑，CHRONOS-3研究中因所有等級TEAE而終止研究的患者比例分别爲32%和8%，這與先前發表的copanlisib和利妥昔單抗單藥療法的安全性一緻，并且表明copanlisib可與利妥昔單抗聯合用于治療複發性iNHL患者，而不會影響單個産品的總體安全性。

 

關于CHRONOS-3研究

CHRONOS-3研究（NCT02367040）1是一項III期随機、雙盲、安慰劑對照研究，共入組458例患者。該研究評價了copanlisib+利妥昔單抗與安慰劑+利妥昔單抗治療既往接受至少一線或多線治療的複發性惰性NHL患者的療效和安全性。患者以2:1的比例進行随機分組。試驗中納入的組織學亞型包括：濾泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症（LPL/WM）和邊緣區淋巴瘤（MZL）。

 

該入組研究患者必須在末次接受利妥昔單抗、利妥昔單抗生物仿制藥或抗CD20單克隆抗體（例如，obinutuzumab）治療後複發（允許使用利妥昔單抗後的其他先前治療方案），并且其完成末次利妥昔單抗治療後的無治療間隔期必須≥12個月，或不願接受化療，或由于年齡、合并症和/或殘留毒性而存在化療禁忌。除了在第1周期的第1、8、15和22天，随後在第3、5、7和9周期的第1天每周一次給藥利妥昔單抗之外，在每個28天周期的第1、8和15天均給藥copanlisib。

 

關于非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一種高度異質性且預後不良的慢性疾病。NHL是最常見的血液惡性腫瘤，也是全球第十大常見癌症，2018年新增确診病例近510,000例。每年NHL導緻全球近250,000人死亡。

 

惰性NHL有多種亞型，包括濾泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL）和淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症（LPL/WM）。雖然這種疾病通常生長緩慢，但随着時間的推移，其會變得更具侵襲性。盡管治療取得了進展，但仍需要改進該疾病複發或難治期的治療選擇。在對初始治療有應答後，後線治療的緩解率會下降，緩解持續時間縮短，這突出了疾病進展患者的治療需求。

 

關于Copanlisib

由拜耳公司開發的copanlisib是一種泛I類磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑，對于在惡性B細胞中表達的4種PI3K亞型（包括PI3K-α和PI3K-δ亞型）均具有抑制活性。Copanlisib也是唯一一種間歇性靜脈注射時的PI3K抑制劑，可有效抑制腫瘤細胞中的PI3K通路，同時限制對健康細胞的毒性。PI3K通路參與細胞的生長、存活和代謝，并且其異常活化發生在不同的實體腫瘤和血液腫瘤類型中，包括iNHL的所有亞型。其失調在淋巴瘤的發展中起着重要作用。

 

Copanlisib目前已在美國和以色列等地獲批，商品名爲Aliqopa™。上述批準均基于一項開放性、單臂II期CHRONOS-1研究（NCT01660451）的結果，該研究納入104例至少接受兩次系統治療後仍然複發濾泡性B細胞NHL成人患者，均接受copanlisib單藥治療，數據顯示總緩解率（ORR）爲59%，其中包括14%的完全緩解（CR）。22020年《美國血液學雜志》發布的CHRONOS-1研究最新數據顯示，濾泡性B細胞NHL患者的ORR爲59%，其中包括20%的CR。3根據入組CHRONOS-1研究的MZL患者的臨床數據，該化合物在美國和中國還獲得了邊緣區淋巴瘤（MZL）的突破性療法認定。

 

拜耳正在與世界各地的衛生部門讨論來自CHRONOS-3的數據。

 

關于拜耳腫瘤業務部門

拜耳公司秉承“科技創造美好生活”，持續優化創新型産品組合。我們擁有開發創新藥物的熱情和決心，幫助改善和延長癌症患者生命。拜耳腫瘤業務部門目前包括六個腫瘤産品和在各個臨床開發階段的幾種其他化合物。拜耳将其研究活動集中在頂級創新的科學平台上，包括腫瘤信号通路、靶向α療法和免疫腫瘤學。在這些重點領域中，拜耳有幾種前列腺癌治療藥物已經上市或正在研發中，這些藥物旨在延長生存期，同時在整個疾病的不同階段限制治療的副作用。拜耳的另一個重點是腫瘤精準治療，包括一款已獲批的TRK抑制劑，專門用于治療存在NTRK基因融合的腫瘤，該基因是腫瘤生長和擴散的緻癌驅動因子；以及另一款在研發階段的TRK抑制劑。公司優先考慮對癌症治療方式産生變革的靶點和信号通路的研究方法。

 

前瞻性聲明

本新聞稿包括拜耳集團管理層基于當前設想和預測所作的前瞻性聲明。各種已知和未知的風險、不确定性和其它因素均可能導緻公司未來的實際運營結果、财務狀況、發展或業績與上述前瞻性表述中所作出的估計産生重大差異。這些因素包括在拜耳官方網站http://www.bayer.com/上公開的拜耳各項報告。本公司沒有責任更新這些前瞻性聲明或使其符合未來發生的事件或發展。

 

1ClinicalTrials.gov. Copanlisib聯合利妥昔單抗治療複發性惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）（CHRONOS-3）。在線訪問：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02367040。上次訪問時間：2021年3月。

 

 2ClinicalTrials.gov. 在複發性、惰性或侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中進行靜脈注射PI3K抑制劑BAY80-6946的開放性、非對照II期臨床試驗。可在線訪問：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01660451。上次訪問時間：2021年3月。

 

 3Dreyling, M.; Santoro, A.; Mollica, L.; Leppa, S.; Follows, G.; Lenz, G.; Kim, W.S.; Nagler, A.; Dimou, M.; Demeter, J.; Ozcan, M.; Kosinova, M.; Bouabdallah, K.; Morschhauser, F.; Stevens, D.A.; Trevarthen, D.; Munoz, J.; Rodrigues, L.; Hiemeyer, F.; Miriyala, A.; Garcia-Vargas, J.; Childs, B.H.; Zinzani, P.L. Am. J. Hematol. 2020, 95, 362-371.PI3K抑制劑copanlisib在複發或難治性惰性淋巴瘤患者中的長期安全性和療效：CHRONOS-1研究的2年随訪。